Haumaitre / Cros

Hétérogénéité de la Tumorigénèse Pancréatique (PATH)

L’équipe se concentre sur le décryptage des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la séquence inflammation-cancer dans le pancréas, ainsi que sur l’hétérogénéité de l’initiation et de la progression des néoplasmes pancréatiques, avec pour objectif d’approfondir nos connaissances et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces tumeurs au pronostic très sombre.

1. Identifier les facteurs et les mécanismes moléculaires de l’inflammation pancréatique et du développement des lésions précancéreuses :
   Nous avons découvert que l’absence du facteur de transcription Hnf1b entraîne une pancréatite et facilite la tumorigénèse (Quilichini, Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2019). Nous avons mis en évidence l’étiologie et la physiopathologie du phénotype pancréatique MODY5/HNF1B dans un modèle murin de la maladie humaine (Quilichini, J Pathol, 2021). Nous étudions les facteurs impliqués dans la métaplasie acino-ductale (ADM) et la néoplasie intraépithéliale pancréatique (PanIN) (Marstrand-Daucé, Int J Mol Sci, 2023). Nous explorons le rôle de Hnf1b dans l’initiation des néoplasmes mucineux papillaires intracanalaire (IPMN) (Ligue Contre le Cancer, 2022 ; Fondation ARC Fellowship).
2. Le rôle du syndrome métabolique (SM) et de l’obésité dans le développement des lésions précancéreuses :
   Nous avons démontré que le pancréas gras est associé à un IMC plus élevé, à une fibrose et à des PanIN, grâce à l’élastographie par IRM quantitative (Rebours, Sci Rep, 2018). Nous étudions les mécanismes impliqués et développons des séquences d’IRM pour améliorer la détection précoce des lésions pancréatiques chez les patients (Programme PAIR, 2018).
3. Hétérogénéité et plasticité des néoplasmes pancréatiques :
   Nous avons étudié l’hétérogénéité inter-tumorale des cellules tumorales (Puleo, Gastroenterology, 2018 ; Hilmi, Eur J Cancer, 2020 ; Zao, Clin Cancer Res, 2021), du stroma (Neuzillet, J Pathol, 2019, 2022) et leur impact clinique à l’aide de modèles d’intelligence artificielle (Saillard, Nat Commun, 2023). Pour stratifier les patients, nous avons développé des biomarqueurs prédictifs de la sensibilité à la gemcitabine, un médicament clé dans l’adénocarcinome pancréatique (Raffenne, Cancers, 2019 ; Piquemal, Cancers, 2020 ; Bachet, Clin Cancer Res, 2020 ; Nicolle, Ann Oncol, 2021 ; Trans Oncol, 2022 ; J Clin Oncol, 2023).
   Nos objectifs sont :
   (i) comprendre les bases biologiques de l’hétérogénéité morphologique des adénocarcinomes pancréatiques et des tumeurs neuroendocrines grâce au profilage spatial multiomique (INCa PRTK, 2020 ; PL-BIO, 2023 ; MIC, 2022 ; NRFT, 2022),
   (ii) développer des biomarqueurs innovants basés sur l’IA et la transcriptomique pour prédire le risque d’évolution des lésions prénéoplasiques (Fondation ARC, 2023 ; Ligue Contre le Cancer, 2019),
   (iii) mieux comprendre et améliorer l’action des thérapies basées sur les radionucléides dans les tumeurs neuroendocrines (RHU OPERANDI, 2022).
4. Système orexine dans l’inflammation et le cancer :
   Les récepteurs de l’orexine sont exprimés de manière aberrante dans les inflammations digestives et de multiples cancers (Couvineau et al., 2018-2022). Nous avons démontré que l’orexine induit un effet anti-inflammatoire dans les maladies inflammatoires de l’intestin, la pancréatite, la sclérose en plaques, le syndrome métabolique (Messal N, BBA Mol Basis Dis., 2018 ; Becquet, J Neuroinflammation, 2019) et réduit la masse grasse (Blais et al., PLOS One, 2017). Nous avons identifié que l’orexine induit une apoptose dépendante de SHP2 impliquant la protéine Gq, entraînant des effets anti-tumoraux (Dayot S, Oncotarget, 2018 ; Voisin T, Front Oncol, 2022 ; Gratio, Cytometry, 2023). Nous avons développé un anticorps synthétique mimant le rôle anti-tumoral de l’orexine dans l’adénocarcinome pancréatique et d’autres cancers (European Sanofi iAward, 2020-2021, brevet).