Le Gall

Notre équipe s’intéresse à la contribution du tractus gastro-intestinal dans les pathologies nutritionnelles allant de la surnutrition (obésité) à la dénutrition (insuffisance intestinale). L’obésité est le plus souvent associée à des comorbidités comme le diabète de type 2 ou la stéatose hépatique non alcoolique et la pharmacothérapie contre cette pathologie reste d’une efficacité inconstante. Aujourd’hui les chirurgies bariatriques, qui sont des remodelages du tractus gastro intestinal, sont les seuls traitements efficaces pour maintenir une perte de poids sur le long terme. Si ces chirurgies sont dans l’ensemble extrêmement bénéfiques, nous avons rapporté qu’elles peuvent parfois conduire à une insuffisance intestinale, avec une malnutrition sévère, une stéatose microvésiculaire et une insuffisance hépatique aiguë (Lancet 2013 et Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021). Cette situation rappelle le syndrome de grêle court (SGC) qui résulte d’une résection étendue de l’intestin grêle et est la principale cause d’insuffisance intestinale.

Le coût humain, social et économique de ces pathologies nutritionnelles est en constante augmentation. Leur prise en charge nécessite donc des efforts de recherche pour mieux comprendre leurs mécanismes physiopathologiques afin d’identifier des nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques.

Afin de répondre à ce besoin sociétal, notre équipe a rassemblé des scientifiques spécialistes de la physiologie du tractus gastro-intestinal et des cliniciens (gastro-entérologues, chirurgiens digestifs et nutritionnistes). Ensemble, nous étudions les mécanismes des adaptations gastro-intestinales en réponse à l’obésité, à la dénutrition/ malnutrition et aux reconfigurations chirurgicales du tractus gastro-intestinal.

Nous avons mis au point des modèles murins de chirurgies bariatriques : gastrectomie verticale en manchon (VSG), bypass gastrique de type Roux-en-Y (RYGB) (PLoS One 2015, Gastroenterology 2016), bypass gastrique à une anastomose (OAGB) (Am J Physiol 2016) et plus récemment sleeve gastrectomie avec bipartition du transit (SGBT) (Obesity Surgery 2023) ainsi que des modèles récapitulant le syndrome de grêle court (Sci. Rep. 2016, Front Cell Infect Microbiol. 2023).

En combinant des recherches expérimentales dans ces modèles précliniques et des études cliniques, nous avons identifié des différences d’adaptation intestinales contribuant à l’amélioration l’homéostasie glucidique après des chirurgies bariatriques de type RYGB versus VSG (Gastroenterology 2016, Nature Commun 2021 ). En parallèle, nous avons caractérisé les adaptations structurelles et fonctionnelles de la muqueuse intestinale résiduelle et du microbiote chez l’homme et le rat atteints du syndrome de grêle court (Sci. Rep. 2016, Microorganisms 2016, Front. Physiol. 2017, Front Cell Infect Microbiol. 2023).

Dans toutes ces études, nous avons mis en évidence la plasticité des cellules épithéliales constitutives des muqueuses gastro-intestinales et ses conséquences sur les fonctions intestinales (Trends Endocrinol Metab. 2017, Nutr Rev. 2019, Annu. Rev. Nutr. 2020).

Reprogrammation intestinale et amélioration de l’homéostasie glucidique après chirurgie bariatrique

Les différentes adaptations intestinales observées après RYGB et VSG conduisant à l’amélioration de la tolérance au glucose. En réponse au RYGB, l’intestin devient hyperplasique, le transport du glucose alimentaire et l’absorption du glucose sanguin sont augmenté, mais le glucose est séquestré par les cellules épithéliales pour leur propre usage. L’hyperplasie conduit à une augmentation du nombre de cellules sécrétant le GLP1 contribuant sans doute à l’augmentation de sa sécrétion. En réponse à la VSG, la capacité de transport du glucose alimentaire est réduite et une légère augmentation du transport transépithélial du glucose du sang vers la lumière est observée. La densité de cellules sécrétant le GLP1 augmente contribuant sans doute à l’augmentation de sa sécrétion.

Adapté de Cavin et al. Gastroenterology 2016

Adaptation intestinale dans le syndrome de grêle court

Les adaptations spontanées du syndrome de grêle court se caractérisent par des adaptations intestinales morphologiques (a) et fonctionnelles (b), avec (a) une augmentation de la surface intestinale, (b) l’expression de transporteurs de nutriments et la sécrétion d’hormones intestinales (PYY, GLP-1), (c) le développement d’une hyperphagie compensatoire, et (d) une dysbiose du microbiote intestinal.

L’hyperphagie réduit la dépendance à la nutrition parentérale en augmentant l’absorption nette des nutriments. L’augmentation des entérohormones (PYY, GLP-1, GLP-2) contribue à améliorer la récupération énergétique, notamment par l’effet trophique intestinal (GLP-2) ou par le ralentissement de la motilité gastro-intestinale (GLP-1, PYY). La dysbiose a un effet positif putatif de production d’acides gras à chaines courtes qui alimentent les colonocytes.

Adapté de Le Beyec et al. Annual Review of Nutrition 2020

Nous étendons actuellement nos études aux deux faces de l’épithélium intestinal : coté muqueux, sur l’analyse des cellules immunitaires et côté luminal, sur le microbiote et ses métabolites. (ANR iMAT AdMir et BARGAIN). Notre objectif est de déterminer les conséquences fonctionnelles des modifications des cellules immunitaires et du microbiote sur les fonctions des cellules épithéliales intestinales.

Le ménage à Trois intestinal : microbiote, cellules épithéliales et immunitaires

Les deux faces de l’épithélium gastro-intestinal pourraient contribuer aux adaptations en réponse aux chirurgies. Coté muqueux, les cellules immunitaires communiquent avec les cellules épithéliales intestinales, coté luminal les métabolites issus du microbiote sont des signaux ou des nutriments des cellules épithéliales intestinales

Pour identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles thérapeutiques de ces pathologies nous développons maintenant des études de type « omics » de la muqueuse intestinale et du microbiote dans les modèles précliniques et surtout chez des cohortes de patients. Ainsi, nous avons mis en place une cohorte de patients ayant une obésité sévère candidats à la chirurgie bariatrique chez lesquels des prélèvements peropératoires d’intestin, de foie et de tissu adipeux viscéral et sous-cutané sont réalisés et qui sont suivis pendant au moins 3 ans : cohorte COBILOM. Nous disposons également d’une file active de patients SGC nous permettant d’identifier des nouveaux marqueurs prédictifs de la réponse au seul traitement actuellement disponible le Teduglutide (Nutrients 2023, Am J Clin Nutr. 2023).

La recherche translationnelle au sein de l’équipe PIMS.

Les résultats à long terme de la chirurgie bariatrique étant très variable d’une personne à l’autre, nous souhaitons utiliser l’intelligence artificielle afin d’identifier de nouveaux marqueurs prédictifs de succès ou d’échec de la chirurgie et en particulier de reprise de poids, très fréquente après 2 à 3 ans. Pour cela, nous utiliserons les données histologiques du tissu adipeux et du foie, deux acteurs majeurs du métabolisme, à partir de la biobanque dérivée de la cohorte COBILOM.  Cela permettra de proposer des mesures personnalisées pour améliorer les résultats à long terme de la chirurgie bariatrique.